Ilaprazol

Tableta de liberación retardada:

Cada tableta contiene contiene:

Excipiente cbp. 1 tableta

NORUTEC® (tabletas de liberación retardada) está indicado en:

Tratamiento a corto plazo de esofagitis erosiva: está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 8 semanas) de todos los grados de esofagitis erosiva.

Tratamiento a corto plazo de úlcera duodenal: está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 4 semanas) de la úlcera duodenal.

Tratamiento a corto plazo de úlcera gástrica: está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 4 semanas) de la úlcera gástrica.

Erradicación de Helicobacter pylori: está indicado para la erradicación de H. pylori, en combinación con el esquema antibiótico (amoxicilina y claritromicina) para reducir el riesgo de recurrencia de úlcera gástrica o duodenal.

La enfermedad ácido-péptica es un grupo de entidades nosológicas de fisiopatología común en la que la hipersecreción de ácido es el elemento principal y cuyo espectro abarca a la enfermedad por reflujo gastroesofágico (que incluye esofagitis no erosiva y esofagitis erosiva), úlcera péptica (sea duodenal o gástrica), gastritis y dispepsia no ulcerosa o funcional. En este contexto, es importante mencionar que la farmacodinamia del ilaprazol es precisamente inhibiendo dicha hipersecreción de ácido.

NORUTEC® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la formulación o a cualquier benzimidazol sustituido. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, nefritis intersticial aguda y urticaria.

Los inhibidores de la bomba de protones (IBPs), incluyendo a NORUTEC®, no deben ser administrados con atazanavir, ritonavir o rilpivirina.

No se debe administrar amoxicilina o claritromicina en pacientes con hipersensibilidad conocida a los antibióticos penicilínicos o macrólidos cuando se evalúe utilizar un tratamiento de erradicación de H. pylori en combinación con NORUTEC®.

No se debe administrar claritromicina en pacientes que estén recibiendo terfenadina, pimozida o astemizol cuando se evalúe utilizar un tratamiento de erradicación de H. pylori en combinación con NORUTEC®.

Tumor gástrico maligno:

Los síntomas de un tumor maligno podrían aliviarse o podría retrasarse el diagnóstico del mismo debido a NORUTEC®, de manera que los pacientes deben ser estudiados para identificar un tumor maligno en caso de úlcera gástrica con síntomas premonitorios (pérdida de peso notable y no intencionada, vómito recurrente, disfagia, hematemesis o vómito negro) de un tumor maligno. Se deben utilizar rayos X o endoscopía en caso de la etapa temprana de un posible tumor de estómago. Si se confirma un cáncer gástrico, se debe suspender el uso de NORUTEC®.

Aumento en el riesgo de infecciones:

Podría esperarse que la acidez gástrica reducida por el IBP incrementará las cuentas gástricas de bacterias que normalmente se encuentran en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con NORUTEC® puede llevar a un riesgo ligeramente incrementado de infecciones gastrointestinales tales como Salmonella, Campylobacter y Clostridium difficile. Los estudios observacionales publicados sugieren que los IBPs pueden estar asociados con mayor riesgo de diarrea relacionada a Clostridium difficile, especialmente en pacientes hospitalizados. Este diagnóstico debe considerarse cuando la diarrea no mejora.

Se ha reportado también mayor riesgo de infecciones oportunistas asociadas al uso de IBPs, tales como neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial, aunque lo anterior no ha sido claramente demostrado.

Los pacientes deben utilizar la dosis más baja y la duración de la terapia con IBPs debe ser la más corta y apropiada para la alteración que está siendo tratada.

Fractura ósea:

Se ha reportado que los IBPs podrían estar relacionados con el incremento del riesgo de fractura de cadera, muñeca y columna en algunos estudios epidemiológicos. El riesgo de fractura se incrementó en los pacientes que recibieron una dosis alta que excedía las recomendaciones y en quienes utilizaron un IBP a largo plazo (durante más de un año). Los pacientes en riesgo de padecer osteoporosis deben recibir cuidados de acuerdo a los lineamientos clínicos vigentes y deben tener una ingestión adecuada de vitamina D y calcio.

Hipomagnesemia:

En pacientes tratados con IBPs durante más de tres meses, raramente se reportó hipomagnesemia y fue más frecuente en caso de tratamientos mayores de 1 año. La mayoría de los pacientes necesitaron suplemento de magnesio y la suspensión del uso de dichos IBPs para tratar la hipomagnesemia. Es necesario el monitoreo regular del magnesio desde el inicio del tratamiento con IBPs para los pacientes que requieren terapia a largo plazo o que combinan IBPs con digoxina o fármacos que inducen hipomagnesemia (p.ej., diuréticos). Las reacciones adversas serias incluyen rigidez, arritmia y convulsiones.

Malabsorción de vitamina B12:

El tratamiento con cualquier medicamento supresor de ácido durante un período largo (por ejemplo, más de 3 años) puede llevar a la malabsorción de cianocobalamina (vitamina B12) causada por hipoclorhidria o aclorhidria.

Lupus eritematoso cutáneo (LEC) y sistémico (LES):

El LEC y el LES han sido reportados en pacientes que toman IBPs. Estas alteraciones se han presentado tanto de novo como en forma de exacerbación de enfermedad autoinmune existente. La mayoría de los casos de lupus eritematoso inducidos por IBPs correspondieron a LEC. La forma más común de LEC reportado en pacientes tratados con IBPs fue la subaguda (LECS) y ocurrió semanas o años después de terapia medicamentosa continua en pacientes en un intervalo de edad comprendido desde la lactancia hasta la vejez. Generalmente, fueron observados hallazgos histológicos sin afectación de los órganos. El lupus eritematoso sistémico (LES) fue reportado menos comúnmente que el LEC en pacientes que recibían IBPs. El LES asociado a los IBPs es usualmente más leve que el LES no inducido por medicamentos.

El inició del LES típicamente ocurrió entre días y años después de iniciar el tratamiento y en pacientes que estuvieron comprendidos entre la edad adulta joven y la vejez. La mayoría de los pacientes presentaron exantema; sin embargo, también se reportaron artralgia y citopenia. Con base en lo anterior, se recomienda que la administración de IBPs no se prolongue más de lo necesario y que si se detectan signos o síntomas consistentes con LEC o LES en pacientes que reciben NORUTEC®, se suspenda el medicamento y se refiera al paciente con el especialista apropiado para su evaluación. La mayoría de los pacientes mejoran solo con la suspensión del IBP en 4 a 12 semanas. Las pruebas serológicas (por ejemplo, anticuerpos antinucleares) pueden ser positivas y mantenerse con valores elevados, así como resolverse en más tiempo que las manifestaciones clínicas (véase Sección 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).

Terapia de combinación con antibióticos:

Véase la información para prescribir correspondiente de amoxicilina y claritromicina en relación a contraindicaciones, advertencias y precauciones.

Cuando un paciente requiera terapia de erradicación para H. pylori pero esté tomando otros medicamentos que se metabolicen por el CYP3A4, cono la cisaprida, se debe considerar la posibilidad de interacción medicamentosa o incluso el no utilizar o suspender la claritromicina, ya que ella es un potente inhibidor del CYP3A4.

Interacción con investigaciones diagnósticas para tumores neuroendócrinos:

La concentración de la cromogranina A (CgA) sérica se incrementa secundariamente al decremento de la acidez gástrica inducida por medicamentos. La CgA elevada puede causar resultados falsos positivos en investigaciones diagnósticas para detectar tumores neuroendócrinos. El médico tratante debe suspender temporalmente el tratamiento con NORUTEC® al menos 14 días antes de evaluar la concentración de CgA y considerar repetir el estudio si la concentración inicial de CgA está aumentada. Si se realizan determinaciones en serie (por ejemplo, para monitorización) debe utilizarse el mismo laboratorio clínico debido a que los intervalos de referencia pueden variar.

Uso pediátrico:

El uso de NORUTEC® no está recomendado en adolescentes menores de 18 años ni en niños ya que los datos clínicos son limitados.

Uso geriátrico:

NORUTEC® es principalmente metabolizado en el hígado y la función hepática en ancianos está habitualmente deprimida. Por lo tanto, se debe utilizar el producto con cuidado y suspender en caso de reacciones adversas.

Insuficiencia renal:

No se ha llevado a cabo estudio alguno en pacientes con función renal disminuida. Como el riñón es el responsable de la excreción de metabolitos del ilaprazol, pero no de la eliminación del compuesto original, no se espera que cambie el metabolismo del ilaprazol en pacientes con función renal deteriorada. Sin embargo, deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, a criterio del médico tratante.

Insuficiencia hepática:

El ilaprazol, como es el caso de otros miembros de la clase de los IBPs, es metabolizado a través del sistema hepático de metabolismo de fármacos. Debido a que no se ha realizado estudio alguno en pacientes con función hepática disminuida, deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica (incluyendo, pacientes cirróticos) o pacientes con insuficiencia hepática aguda. En casos de insuficiencia hepática crónica se deberá tomar en cuenta la clasificación de severidad Child-Pugh: grado A (enfermedad bien compensada); grado B (compromiso funcional significativo) o grado C (enfermedad descompensada), a criterio del médico tratante.

Género:

Después de la administración repetida una vez al día de ilaprazol 10 mg durante 7 días no hubo diferencias significativas en la media de CSS,máx y el ABCτ  por sexo de los parámetros farmacocinéticos después del ajuste por peso corporal y no hubo diferencia significativa alguna en la comparación por género para el efecto sobre la secreción de ácido gástrico.

Polimorfismo del CYP2C19:

Después de la administración repetida una vez al día de ilaprazol 10 mg durante 7 días, la CSS,máx media y el ABCτ  obtenidas de la curva de concentración de ilaprazol en pacientes con el genotipo CYP2C19 no mostraron diferencias significativas entre los metabolizadores extensos y los metabolizadores pobres. No se observó ninguna diferencia significativa en los pacientes con el genotipo CYP2C19 en relación al efecto del ilaprazol sobre la secreción de ácido gástrico.

Embarazo Categoría B:

En el resultado de la prueba de fertilidad en rata y la prueba de embriogénesis temprana, el NOAEL materno fue de 320 mg/kg/día y los fetos en el grupo de 320 mg/kg/día mostraron malformación de órganos internos y osteodistrofia. La prueba de toxicidad embrio-fetal fue realizada en ratas y conejos. En la rata no se observaron toxicidad materna o fetal. En el conejo, se incrementó la muerte de los embriones, el número de fetos que sobrevivieron disminuyó y el peso de los fetos se redujo a una dosis de 80, 240 mg/kg/día y se observó retardo de la osificación de los fetos en el grupo de 240 mg/kg/día. En el resultado de la prueba de desarrollo antes y después del nacimiento y la prueba de función materna en ratas se observó toxicidad en un padre (F0) y en la siguiente generación (F1) a dosis de 200 mg/kg/día. El número de cuerpos lúteos, el número de implantaciones y el tamaño de la camada se redujeron en la siguiente generación con la dosificación de 1 000 mg/kg/día.

La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida ya que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos. NORUTEC® debe administrarse cuando el beneficio terapéutico exceda el riesgo para mujeres embarazadas o mujeres que posiblemente estén embarazadas.

Madres lactantes:

En estudios en animales se reportó la excreción en leche materna y el peso corporal y del hígado de las crías se redujeron antes y después del nacimiento cuando el medicamento se administró oralmente. Por lo tanto, no se debe utilizar NORUTEC® en mujeres que se encuentren en periodo de lactancia.

Los eventos adversos reportados en los pacientes que recibieron NORUTEC® durante los estudios clínicos (de úlcera gástrica, úlcera duodenal y esofagitis erosiva) fueron evaluados con relación de causalidad de “posible” a “relacionada” al tratamiento con NORUTEC® y se enlistan en la Tabla 4.

Las sospechas de reacciones adversas reportadas en los pacientes que recibieron NORUTEC® durante la experiencia postcomercialización de NORUTEC® fueron principalmente gastrointestinales: diarrea, pirosis, dispepsia, náusea, vómito y dolor abdominal; en forma esporádica se reportaron: cefalea, mareo, insomnio, edema de extremidades inferiores y aumento de peso.

La mayoría de los eventos adversos reportados en los estudios clínicos y de las sospechas de reacciones adversas reportadas durante la experiencia postcomercialización fueron de intensidad leve a moderada y transitorios. No se han identificado sospechas de reacciones adversas o eventos adversos relacionados con la dosis.

Tabla 4. Eventos adversos de los estudios clínicos para úlcera gástrica, úlcera duodenal y esofagitis erosiva en los cuales la relación de causalidad fue determinada como “posible” a “relacionada”, listados mediante la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia [muy frecuente (>1/10), común (>1/100, <1/10), ocasional (>1/1,000, <1/100), raro (>1/10,000, <1/1,000), muy raro (<1/10,000) y N.A. (no predecible)].

Finalmente, los siguientes son datos de seguridad del estudio clínico comparativo con pantoprazol para la erradicación de H. pylori en donde participaron 320 pacientes en total. 161 pacientes recibieron 10 mg de NORUTEC^®, 500 mg de claritromicina y 1000 mg de amoxicilina dos veces al día durante siete días. La mayoría de los eventos adversos durante el estudio fueron de leves a moderados y 2% o más de los eventos adversos fueron diarrea (4.3%) y disgeusia (3.1%).

En la Tabla 11 se enlistan los eventos adversos reportados por los pacientes a quienes se les administró NORUTEC^® durante el estudio clínico y en los que no se pudo descartar una relación causal con la administración de ilaprazol. Estos fueron clasificados por órganos y sistemas, además de frecuencia absoluta. Los eventos adversos reportados son los siguientes (muy frecuente (≥1/10), común (≥1/100, <1/10), ocasional (≥1/1000, <1/100), rara (≥10000, <1/1000), muy rara (<1/10000), N.A. (impredecible)):

Tabla 11. Eventos adversos en el estudio clínico de erradicación de H. pylori:

No se han reportado interacciones medicamentosas específicamente cuando NORUTEC® es coadministrado con otros medicamentos, excepto con midazolam; dicha interacción ha resultado en sensación de embriaguez y sensación de relajación como síntomas significativos.

A continuación, se describirán tanto las interacciones reportadas o teóricas de los IBPs, incluyendo NORUTEC®:

Relacionadas con la supresión de ácido gástrico:

Incremento en la biodisponibilidad: digoxina, metildigoxina, nifedipino, aspirina, furosemida, claritromicina.

Disminución en la biodisponibilidad: atazanavir, ritonavir, rilpivirina, alendronato, ketoconazol, tiroxina.

No se recomienda el uso concomitante de IBPs con atazanavir, ritonavir o rilpivirina. Es de esperar que la coadministración de atazanavir, ritonavir o rilpivirina con IBPs, incluyendo el ilaprazol, reduzca sustancialmente las concentraciones en plasma del azatanavir, ritonavir o rilpivirina, lo que puede dar como resultado la pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia a estos medicamentos antivirales.

En el caso de los fármacos (ketoconazol, itraconazol, sales de hierro, ésteres de ampicilina, calcio, vitamina B12 y hierro, entre otros) cuya biodisponibilidad está principalmente determinada por el pH del ácido gástrico, la absorción de ellos podría ser teóricamente inhibida debido a una acción en este sentido y a largo plazo sobre la secreción de ácido gástrico por NORUTEC®.

Relacionadas con el metabolismo del citocromo P450:

Incremento en la biodisponibilidad: diazepam, fenitoína, carbamazepina, warfarina, cilostazol, tacrolimus. NORUTEC® es metabolizado a través del citocromo P450, especialmente por el CYP3A4 en el hígado, al igual que otros IBPs. Alguna interacción puede presentarse cuando NORUTEC® se combine con fármacos metabolizados a través del citocromo P450, como la ciclosporina, el disulfiram y las benzodiazepinas.

Si el omeprazol, un fármaco que pertenece a los IBPs, se combina con tacrolimus, el tacrolimus en plasma puede incrementarse. Por lo tanto, debe monitorearse el tacrolimus plasmático cuando se inicie o termine la administración de NORUTEC®.

Los IBPs también pueden inhibir el efecto antitrombótico del clopidogrel por su acción sobre la enzima hepática CYP2C19 del citocromo P450, que no interviene en el metabolismo de NORUTEC®.

Los pacientes deben monitorearse cuidadosamente cuando se combina NORUTEC® con estos fármacos y se debe ajustar la dosis de ellos si es necesario, aunque NORUTEC® es metabolizado principalmente por el CYP3A4 y tiene poca o ninguna actividad inhibitoria in vivo del CYP3A4/5. Por lo tanto, NORUTEC® no debería afectar significativamente el metabolismo de otros fármacos que se metabolizan por el CYP3A4/5.  No es necesario ajustar la dosis de ilaprazol (NORUTEC®) con el uso concomitante de midazolam, aunque sí debe vigilarse a los pacientes que toman ilaprazol y midazolam concomitantemente debido a la posibilidad de interacción medicamentosa.

Relacionadas con la administración en combinación con el esquema antibiótico de referencia vigente para la erradicación de H. pylori:

Ha habido reportes durante la comercialización de interacciones medicamentosas cuando la claritromicina y/o la eritromicina se combinan con pimozida, cuya resultante son arritmias cardíacas (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes), así como desenlaces fatales, probablemente, por la inhibición del metabolismo del medicamento en cuestión por la eritromicina o la claritromicina.

Un estudio paralelo fue efectuado con 28 voluntarios sanos utilizando NORUTEC® 10 mg en monoterapia o en terapia combinada con amoxicilina 1 000 mg y claritromicina 500 mg. La terapia triple con ilaprazol, claritromicina y amoxicilina produjo un incremento de 1.07 veces en el AUCúltimo  y un decremento de 0.93 veces en la Cmáx de ilaprazol en comparación a la monoterapia con ilaprazol. La terapia triple con claritromicina, amoxicilina e ilaprazol produjo un incremento de 1.09 veces en el AUCúltimo  y un decremento de 0.90 veces en la Cmáx de claritromicina en comparación con la terapia doble con amoxicilina. La terapia triple con amoxicilina, claritromicina e ilaprazol produjo un decremento de 0.86 veces en la Cmáx de la amoxicilina pero el AUC fue similar, en comparación con la terapia doble con claritromicina.

Otros mecanismos de interacción:

Metotrexato:

Los reportes de casos y los estudios publicados de farmacocinética poblacional sugieren que el uso concomitante (principalmente a dosis altas: ver Información para Prescribir del metotrexato) de algunos IBPs con metotrexato puede elevar y prolongar los niveles plasmáticos del mismo y/o de su metabolito hidroximetotrexato, llevando posiblemente a toxicidad por metotrexato. Sin embargo, no se ha realizado ningún estudio formal de interacción del metotrexato con dichos IBPs. Cuando se administre metotrexato a dosis altas puede considerarse una suspensión temporal de la administración de los IBPs en algunos pacientes.

En el resultado de las pruebas de fertilidad en ratas y la prueba de embriogénesis temprana, el NOAEL materno fue de 320 mg/kg/día y para el feto en el grupo de 320 mg/kg/día mostró malformación de los órganos internos y osteodistrofia. La prueba de toxicidad embriofetal fue realizada en ratas y conejos. En ratas, no se observó toxicidad materna ni toxicidad fetal. En conejos, se incrementó la muerte de embriones, el número de fetos sobrevivientes y el peso de los fetos se redujeron en una dosis de 80, 240 mg/kg/día y se observó retraso de la osificación en fetos en el grupo de 240 mg/kg/día.

En el resultado de la prueba de desarrollo antes y después del nacimiento y la prueba de función materna en ratas, se observó toxicidad en los padres (F0) y en la siguiente generación (F1) a la dosis de 200 mg/kg/día. El número de cuerpos lúteos, el número de implantes y el tamaño de la camada se redujeron en la siguiente generación a dosis de 1000 mg/kg/día.

En la prueba de mutación de reversa que utiliza bacterias, la prueba de aberración cromosómica de células de CHL y la prueba de mutación, se observó genotoxicidad. No se mostró genotoxicidad en la prueba del micronúcleo en ratón.

En el resultado de un estudio con ilaprazol oral a dosis de hasta 138 mg/kg/día en ratas durante 104 semanas se observaron tumor neuroendócrino benigno o tumor neuroendócrino maligno en el estómago y tumor hepático a una dosis mayor de 43 mg/kg/día.

La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Dosis recomendada:

La enfermedad ácido-péptica es un grupo de entidades nosológicas de fisiopatología común en la que la hipersecreción de ácido es el elemento principal y cuyo espectro abarca a la enfermedad por reflujo gastroesofágico (que incluye esofagitis no erosiva y esofagitis erosiva), úlcera péptica (sea duodenal o gástrica), gastritis y dispepsia no ulcerosa o funcional. En este contexto, es importante mencionar que la farmacodinamia del ilaprazol es precisamente inhibiendo dicha hipersecreción de ácido.

NORUTEC® se suministra en tabletas de liberación retardada para administración oral. Las dosis recomendadas se describen en la siguiente tabla. La duración de la administración de un IBP debe basarse sobre datos disponibles de seguridad y eficacia específicos para la indicación y esquema de administración definidos y, según se describe en esta Información para Prescribir, en las necesidades médicas individuales del paciente. El tratamiento con un IBP sólo debe iniciarse y continuarse si los beneficios sobrepasan los riesgos del mismo.

Tabla 5. Esquema de dosis recomendadas de NORUTEC^®:

Poblaciones especiales:

Función renal o hepática deteriorada:

No hay necesidad de un ajuste de dosis en pacientes con función renal deteriorada. NORUTEC^® es metabolizado principalmente en el hígado, por lo que debe utilizarse con cuidado y descontinuarlo en caso de reacciones adversas en pacientes con función hepática deteriorada.

Población geriátrica:

NORUTEC^® es metabolizado principalmente en el hígado. Puesto que la función hepática en los ancianos está habitualmente deprimida, debe utilizarse con cuidado y descontinuarse en caso de reacciones adversas (véase sección 4. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA).

Población pediátrica:

No se recomienda el uso de NORUTEC^® en adolescentes menores de 18 años y en niños, ya que los datos clínicos en esas poblaciones son limitados.

Información de administración importante:

NORUTEC^® debe tomarse al menos una hora antes de los alimentos; la absorción de NORUTEC^® se retarda más de 11 horas cuando se administra con alimentos. Se debe advertir a los pacientes que las tabletas de NORUTEC^® no deben dividirse, romperse o masticarse.

Existe experiencia muy limitada respecto a sobredosis accidental (un solo caso en estudios clínicos). No se conocen desintoxicantes o antídotos especiales. El ilaprazol no es dializado debido al alto porcentaje de unión a proteínas (98.9%). Por lo tanto, se recomienda el tratamiento sintomático y terapia de soporte vital para la sobredosis con ilaprazol.

Caja con 14 o 28 tabletas de 10 o 20 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se administre durante la lactancia.  Manténgase fuera del alcance de los niños. Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@chinoin.com

Este producto contiene colorantes amarillo No. 5 y amarillo No. 6, los cuales pueden producir reacciones alérgicas.

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C.P. 20420, Rincón de Romos, Aguascalientes. México.

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